Der bedeutendste Student an der Erfurter Universität war Martin Luther. Natürlich ahnte das noch niemand, als er 1501 aus Eisenach kommend intitulierte. Die große Stadt hatte einen bleibenden Eindruck auf den Neuankömmling gemacht - er hinterließ der Nachwelt schmeichelnde Beschreibungen ihrer Vorzüge. Luther trat der Georgenburse (?) bei und begann sein Studium mit der Ausbildung in den „sieben freien Künsten“ an der artistischen (philosophischen) Fakultät.

Als seine wichtigsten Lehrer jener Zeit gelten Jodokus Trutfetter von Eisenach und Bartholomäus Arnoldi von Usingen. Um Michaelis 1502 legte Luther das Bakkalarexamen ab, im Januar 1505 promovierte er zum magister artium. Nun sollte er - wohl auf Wunsch des Vaters - das Jurastudium absolvieren. Aber über einen Anfang ging es nicht hinaus: Im Sommer 1505 geriet er in der Nähe von Stotternheim in ein Gewitter, das ihn so mitnahm, daß er einen Schwur leistete, Mönch zu werden! Luther trat dann auch am 17. Juli 1505 ins Augustinereremitenkloster ein. Nach einem Probejahr legte er das Gelübde ab, danach wurde er auf die Priesterweihe vorbereitet. Im Frühjahr 1507 weihte ihn Johannes Bonemilch von Laasphe im Erfurter Dom. Am 2. Mai zelebrierte Luther seine erste Messe. Jetzt begann er auf Veranlassung der Ordensobrigkeit das Theologiestudium. Bis 1511 blieb Luther (mit Unterbrechung) in Erfurt, dann ging er endgültig nach Wittenberg, wo er 1512 zum Doctor der Theologie promovierte. Freunde und Förderer in seiner Erfurter Zeit waren Johann Staupitz und der später als Erfurter Reformator bekannte Johannes Lang. Nach seinem Weggang fühlte sich Luther der Stadt Erfurt, seinem Kloster und der Universität weiterhin verbunden. Als er 1516 mit der scholastischen Theologie brach, hatte er es allerdings schwer in Erfurts Gelehrtenwelt. Nur einmal, 1521, während der Rektoratszeit des humanistisch gesinnten Crotus Rubianus, stellte sich die Universität auf Luthers Seite: Auf seinem Weg zum Wormser Reichstag ritt ihm eine Delegation der Universität zur Begrüßung entgegen. Am 6. April gab man ihm zu Ehren sogar einen Empfang. Gleich den Humanisten bekundeten viele Studenten und ein Großteil der Erfurter Bevölkerung ihre Sympathien für Martin Luther. Doch nach den Pfaffenstürmen im Juni, das mit Luthers Auftreten in Zusammenhang gebracht wurde und von dem auch Universitätsangehörige betroffen waren, änderte sich wieder die Lage an der Hierana - viele wandten sich von ihm ab.